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Um novo estudo sobre células senescentes descobriu novas descobertas de seu papel emergente na fisiopatologia e na homeostase dos tecidos.
Células senescentes – seus benefícios e efeitos
O que é senescente?
As células normais tornam-se senescentes após um certo número de divisões sucessivas ou após serem expostas a estresses genotóxicos, marcados por uma parada de crescimento duradoura. Além disso, eles secretam níveis mais altos de mediadores pró-inflamatórios e catabólicos, que são chamados de “fenótipo secretor associado à senescência”. Além disso, as células senescentes apresentam expressão e organização alteradas de vários elementos da matriz extracelular, resultando em uma complexa remodelação do microambiente.
A senescência celular é uma parada permanente do crescimento que se acredita ser essencial na supressão tumoral. Em condições fisiológicas, a senescência celular pode desempenhar um papel essencial na supressão tumoral, cicatrização de feridas e defesa da fibrose tecidual. Este fenótipo de secreção particular de células senescentes pode afetar significativamente os resultados fisiológicos e patológicos nas espécies.
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Efeitos benéficos da senescência celular
1. Cicatrização de Feridas
A senescência celular também é necessária para a cicatrização de feridas na pele. Os fibroblastos são mobilizados para o local da lesão e se diferenciam em miofibroblastos, que são fibroblastos contráteis avançados que depositam matrizes extracelulares para cicatrização.
Ao final da cicatrização da ferida, a proteína matricelular CCN1 , abundante nas regiões afetadas, liga-se ao seu receptor, a
2. Senescência Programada pelo Desenvolvimento
Outros achados mostram que a senescência celular se desenvolve durante o desenvolvimento e que as células senescentes estão provavelmente envolvidas na facilitação da remodelação tecidual durante o desenvolvimento. Pesquisas em camundongos descobriram que células senescentes foram encontradas no embrião do camundongo, incluindo o mesonefro, crista ectodérmica apical, placa do teto neural e saco endolinfático da orelha interna. Essas células senescentes são cruciais para o desenvolvimento de órgãos e crescimento de tecidos durante o desenvolvimento.
3. Supressão de Tumores
As células normais entram em senescência após um número típico de divisões, enquanto as células derivadas de tumores ou mutantes virais proliferam indefinidamente em cultura. Experimentos genéticos usando tecnologia de fusão celular, que fundiam células humanas normais com diferentes linhagens celulares imortais, revelaram que os híbridos resultantes não se multiplicavam para sempre.
Esse achado sugere que o fenótipo senescente é comum e que células imortais surgem como resultado de mutações em genes ou vias envolvidas na parada do crescimento para evitar a senescência celular. Esta foi a primeira prova de que a senescência celular desempenhava um papel na supressão do tumor.
Há evidências crescentes de que a senescência celular atua como um impedimento contra a transformação e inibe a proliferação de células pré-cancerosas in vivo . As células senescentes em tumores pré-malignos podem ser detectadas in vivo porque são positivas para SA-β-gal e expressam p16.
4. Fibrose Cardíaca
Em um modelo de camundongo, a senescência celular também desempenha um papel vital no controle da fibrose cardíaca após um infarto do miocárdio (IM) . Uma semana após o MI, fibroblastos cardíacos senescentes se acumularam em corações infartados em camundongos do tipo selvagem. Isto foi seguido por um aumento na atividade dos marcadores de senescência p53, p16 e p21, bem como SA-β-gal
Notavelmente, em camundongos deficientes em p53, a agregação de fibroblastos senescentes, penetração de macrófagos e MMPs como MMP2 e MMP9 foram significativamente reduzidas; no entanto, a deposição de colágeno aumentou após o IM. Esse achado sugeriu que a senescência celular mediada por p53 é essencial para limitar a deposição de colágeno cardíaco e a fibrose.
5. Fibrose hepática
A fibrose hepática se desenvolve como resultado de uma superabundância de proteínas da matriz extracelular, como o colágeno. Cirrose e insuficiência hepática podem ocorrer como resultado de fibrose hepática avançada. Foi documentado que o programa de senescência desempenha um papel na lesão hepática aguda causada in vivo por um agente prejudicial ao fígado (CCl4).
O dano ativa as células estreladas hepáticas, que continuam a gerar componentes da matriz extracelular para reparar o dano. Depois disso, as células estreladas tornam-se senescentes e secretam fatores SASP, como MMPs, para restaurar a cicatriz fibrótica.
O SASP, ligado à senescência das células estreladas, atrai células imunes, e as células estreladas senescentes são eliminadas pelas células assassinas naturais atraídas. Como resultado, assume-se que a senescência celular é essencial para regular o reparo tecidual e manter a integridade do órgão.
Conclusão
A senescência celular é um estado de parada de crescimento basicamente permanente que tem sido proposto como um mecanismo antitumoral. As células senescentes secretam uma infinidade de fatores pró-inflamatórios através da SASP, além da parada do crescimento. Atualmente, existem muitas evidências de que o SASP de células senescentes desempenha um papel na patogênese de doenças relacionadas à idade .
Tem sido proposto que a agregação de células senescentes em tecidos acelera a remodelação tecidual causada por SASP, diminui a integridade e função do tecido e leva ao envelhecimento do organismo. De fato, as células senescentes podem estar presentes em vários tecidos em condições patológicas ou no envelhecimento avançado.